این گروه شامل عفونت هایی هستند که اشکال و مشخصات هیستولوژیک هیچ یک از موارد کروموبلاستومایکوزیس و یا مایستوما را ندارند و بافت های عمقی را درگیر می کنند و در نتیجه از سایر طبقات فئوهایفومایکوز متمایز می گردند. فئوهایفومایکوز مغزی فراوان ترین عفونت سیستمیک از این نوع است. سایر عفونت هایی که در این دسته قرار می گیرند شامل اندوکاردیت عفونی، بیماری ریوی (کلونیزاسیون بدون آسیب بافتی ممکن است در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک دیده شود)، آرتریت سپتیک، استئومیلیت، ازوفاژیت، پریتونیت مرتبط با دیالیز و بیماری منتشره می باشند. اغلب افرادی که سیستم ایمنی آن ها مختل شده است تحت تاثیر این عفونت ها قرار می گیرند اما عفونت های لوکالیزه عمقی و همچنین منتشره در افرادی هم که به نظر سیستم ایمنی نرمال دارند مشاهده می شود. از آنجا که اکثر مقالات منتشر شده که بیماری سیستمیک را گزارش کرده اند مربوط به گزارش های موردی هستند، داده های نسبتا کمی در مورد توصیه های درمانی وجود دارد و با توجه به این مطلب که هر بیمار بصورت انفرادی مورد بررسی و درمان قرار می گیرد هنگام ابتلای بافت های عمقی ترکیبی از درمان طبی و جراحی ضرورت می یابد. در بین داروهای ضد قارچی موجود و در دسترس آمفوتریسین B و ایتراکونازول گزینه های ارجحی هستند.